医学研究论文中的实验设计

　　医学科学研究离不开科学的实验,它是人们用以证实或否定某些理论的.任何新的观点、理论的确立都需要以严密的科学实验为基础.然而,具体到每个科学实验,其情况又大相径庭.有的简洁,有的繁杂;有的严密,有的疏漏;有的清晰,有的含糊;有的结论令人信服,确凿无疑,有的却模棱两可,使人难以置信.科学实验也是一种艺术,从实验的设计,实验材料的选备,实验技术的改进和创新,操作技能的优劣,直至对实验结果的分析,环环相扣.在一定条件下,每个环节都可能成为课题突破的关键.

　　医学工作者进行医学科学研究时,都应在开始前进行良好的实验设计.这里所说的实验设计是就狭义而言的,主要指的是处理的分配问题.设计要回答的就是本项研究假说所提出的问题.根据设计进行实验,所得出的一系列实验资料经过统计分析,可以得出针对假说的结论.假说有两种:一是建立课题的假说,它是整个研究工作的先导:另一是无效假说,是专门用于统计分析的假说.每种实验都必须按照这两种假说来设计,不可混淆.

　　近几十年来,实验设计已变得日益复杂,甚至可以说已经变成了纯数学的一个分科.研究者除了充分占有专业资料、洞察国内外研究动向外,还要明确研究目的与手段,以保证研究项目的创造性及方法的先进性.本章对主要的实验设计作一简要介绍.

　　对每个观察单位(对象)进行两次观察,这两次观察有两种情况:一种是观察处理前与给予处理后两组结果进行对比.例如研究某药的降压效果,服药前测定血压,服药后再测定血压,然后作比较,此种设计又称为自身配对设计(self-paired design).另一种是对实验对象先观察第一种处理,然后再观察第二种处理.一个对象接受两种处理必然有先有后,若一律先接受A处理,后接受B处理,则试验结果将"AB两种处理"与"先后两段时间"这两个因素混淆起来,区分不开处理的差别与时间先后的差别.为了避免此类弊病,可将试验对象半数先接受A处理后再接受B处理,另半数则先接受B处理后再接受A处理,这样可将处理差别与时间差别分别开来,这种设计称为交叉设计(cross over design).

　　自身对照设计不仅可使观察对象配合得最理想,而且因为每个受试者都被用于两种处理与两种对照,得到了需要两倍病人才能得到的效果.它还可以排除个体间反应的差别,得到比配对法更为精确的结果.

　　自身对照设计是在每个人身上对照,所以个体变异可以得到较好的控制,而且节省样本,在临床上应用很广,但不是所有的实验都能利用.因为此法要求两次观察时间不能过长,两种处理因素(或处理因素与非处理因素)必须可以很快分开,如两种疗法在一个病人身上观察,第二次处理如不能很快排除第一次的干扰而影响第二次处理,这样就失去了利用此法的条件.

　　自身对照的条件控制是十分重要的.例如观察一种新口服药治疗糖尿病的效果,用服药前后对比观察,入院后不用药只是休息与饮食控制观察一个月,用药加休息与饮食控制一个月,两个月观察结果作对比.这样设计是不合理的,因为前一个月与后一个月病人休息与控制饮食的效应是不一致的,后一个月比前一个月的效应要高得多.所以,应当在前一个月有一段时间作为准备期不计量,待休息与控制饮食因素得到稳定效应后再计量.

　　一、组间比较设计

　　组间比较设计是直接进行两组或多组的比较.一般最常用的是实验组与对照组的比较.在设计时,除前述的实验与对照必须遵守的均衡原则外,还应注意两组样本大小的一致性.经常有人把对照组的数量减少,甚至只用一、二个作对照,这样非常不利于显着性差异的呈现.

　　组间比较设计对比鲜明,设计简便,应用最广.但由于它的处理因素单一,即在一次试验中只能做一个因素的比较,所以不能满足多因素的实验设计.做多因素比较分析时,可用正交设计(详见后述).

　　在进行组间比较时,均衡化是一个重要原则,它关系到实验结果的正确性和结论的可靠性.例如:观察大蒜液滴鼻预防流感的效果设计,拟观察两个幼儿园各100名儿童.甲幼儿园儿童滴大蒜液,乙幼儿园不滴.观察结果:甲幼儿园流感发生率低于乙幼儿园,因而研究者认为大蒜液滴鼻有预防流感作用.这一设计和结论从逻辑上看来似乎是合理的,然而仔细推敲一下,却有严重缺陷,因为幼儿园的环境条件、活动方式是否一致,特别是在防寒设施方面是否相同,这些因素是会影响流感发生率的,因此.上述结论是没有把握的.

　　二、配对设计

　　根据病人(或受试对象)的一些特点,将病人配对后随机分组,然后比较两组的差别,称为配对设计(paired design).配对条件的特点可以是质的不同(如性别、胖瘦、血型、病情轻重),也可以是量的不同(如年龄、血压).以年龄为例,可以将受试者分为青壮年、老年两个组:也可以分为青年、中年、老年3个组.有的按年龄范围分组,如20-29岁,30-39岁等.凡在同一年龄组内的两名受试者,可以配成一对,接受随机分组.

　　配对的实际困难在于决定什么是实行配对最重要的因素.如要研究降压药的疗效,则应当按血压、年龄、病史长短或疾病进展速度来配对.配对分配的结果,可使两组的构成更接受于齐同的原则,误差要比单纯设计小得多,结果也更加可信.但是配对法的更大困难在于不能按多因子配对.如果只按一个因子配对,那是容易的;按两个因子配对,就不大容易;而按三个以上因子配对,几乎是不可能的.

　　三、正交设计

　　正交设计(orthogonal design)是一种研究多因素试验的设计方法,它应用正交表来安排实验与分析结果.在医学研究中,诸如药物鉴定、选择最佳给药方式、观察疗效、疾病模型的建立、致病因子的研究等方面均适宜采用正交设计.它的特点是进行设计时按已安排好的正交表科学的安排实验,使设计、实验和分析三者有机地联系起来,避免盲目性,提高实验效能,因而它是一种高效、快速和经济的实验设计方法.

　　四、拉丁方设计

　　拉丁方设计(LatinsQuaredesign)实际上就是轮换设计的扩大.一般处理有三个以上,而且各处理因素的水平数相同,都可以使用这一设计.拉丁方是以拉丁字母排列成方阵的简称.例如要比较的是三种处理,按第一、第二、第三的顺序给予受试者(三人).如A、B、C表示处理,其方阵如表17-1所示.

　　若表中每行的例数在1个以上,就叫作复拉丁方设计.表中的行间差别表示受试者间的差别,列间差别表示处理顺序差别,将9个结果重新排列,使处理A、B、C各占一行,可以确定处理间的差别,并可除去前述其它两类效果.

　　五、序贯设计

　　序贯设计(seQu ential design)的优点是不需先决定受试者数,而能连续地得到的结果进行判断,只要能肯定一种疗法比另一种疗法好,或者两种疗效间差别不大,试验即可中止.这种设计在时间.上和达到观察结果所需要的病例数方面都比较经济,要求的例数只要能做出结论就可以了.

　　在做序贯检验时,研究者首先根据实验要求提出检验标准,并据此绘制序贯检验图.它由2条或4条边界线组成,以后陆续收集病例,并按一定规则将实验的逐次结果陆续绘线于序贯检验图中,所绘图的线称为实验线.当实验线触及序贯检验图中某一边界线时,即可做出相应的结论; A序效优于B、B疗效优于A,或两种疗法、疗效差别不明显.

　　实验的常用方法是取一对病人(按配对设计的要求,大致配成一对即可)随机分配给予两种处理,然后确定其结果.如果A法(新疗法)比B法(标准疗法)效果好,即称此结果为"成功";相反称之为"失败".若同样好或同样坏,这个结果可以忽略.然后将成功与失败的结果逐例画在图上,待至A的实验线突破检验图中的上线,结果是新疗法优于标准疗法;若B的实验线突破检验图的下线,结果是标准疗法优于新疗法.如果所画的线只在中线交叉,说明两组疗效无差别.

　　序贯设计方法对实验设计是个很大的进展,尤其对于临床研究很有帮助.它特别适用于临床.上那种陆续收治病人的特殊情况,因而容易为临床医疗工作者所接受.但有一点值得注意;同时配对、同时随机分配两种处理是本设计的基本原则,若只有一个而没有另一个就配不成对,耐心等待是不易的,有时不得不将这一例放弃.

　　序贯设计根据图形可分为开放式与闭锁式,每种类型都可以处理计数资料和计量资料.在两种处理效果差别不明显时,做开放式序贯试验往往经过相当例数试验仍然得不出结论,只见试验线在上下两线之间波动.为了避免这种迟迟不能做出结论的局面,发展了闭锁型序贯试验,该法边界线与中间线相交而封,经过一定试验次数后,实验线总要回到边界线或中间线,此时便可停止继续实验,避免发生样本过大的可能.闭锁型序贯设计的计算方法因计数资料或计量资料而不同.

　　综上所述,科研设计是针对着某项科研题目而制定的总的计划方案,实验设计是针对着某个具体实验而订出的具体的方法和步骤.科研设计范围大、包括广,既有原则思想,又有具体细节;而实验设计则仅限于该实验本身,主要涉及的是具体做法及步骤.所以实验设计包括于科研设计之中,在科研设计的思想原则指导下,又可制定出若千个具体的实验设计.有时,对于一个很小的科研题目来说,科研设计与实验设计完全可以结合起来.